Kindgerechte, niedrigdosierte Zubereitungen mit Enalaprilmaleat

Primäres Ziel der Arbeit war die Entwicklung einer kindgerechten Zubereitung mit einem in der Pädiatrie dringend benötigten Arzneistoff.

Ausgehend von den Ergebnissen der Rezepturarzneimittelstudie 2006 konnte gezeigt werden, dass auch 5 Jahre nach Inkrafttreten der EU-Verordnung speziell im Bereich der Herz-Kreislauf-Medikamente kindgerechte Darreichungsformen für dringend benötigte Arzneistoffe fehlen. Mit Enalaprilmaleat (EM) wurde ein Vertreter aus der Gruppe der ACE-Hemmer gewählt, der trotz häufigen Einsatzes in der Pädiatrie und umfangreicher klinischer Studienlage nicht in kindgerechter Darreichungsform verfügbar ist. Mit diesem, in der Pädiatrie in sehr niedrigen Dosierungen benötigten Wirkstoff, wurden zunächst flüssige Zubereitungen hergestellt und charakterisiert. Sie boten eine wesentlich höhere Dosierungsgenauigkeit als durch Halbieren von Tabletten erreicht wurde und ermöglichten zugleich eine flexible Dosierung. Ergänzend zu publizierten Daten zur Stabilität von EM-Rezepturzubereitungen aus Fertigarzneimitteln konnten die Laufzeiten von EM-Lösungen mit pH-Werten zwischen 3,5 und 5 ermittelt werden. Mit Laufzeiten von 5 bis 6 Monaten bei stabilitätsbegünstigendem, niedrigem pH-Wert waren flüssige Zubereitungen zwar für die Verwendung als Rezeptur-, aber nicht als Fertigarzneimittel geeignet.

Im Rahmen dieser Arbeit sollte weiterhin untersucht werden, ob die kürzlich eingeführte neue Plattformtechnologie der orodispersiblen Mini-Tablette (ODMT) auf eine einzeldosierte EM-Zubereitung mit niedriger Dosis übertragbar ist. Die hergestellten ODMTs wiesen Bruchfestigkeiten von 0,5 bis 1,2 N/mm² auf und zerfielen in 1,7 bis 10,5 s. Mit einem statistischen Versuchsplan konnten die Einflüsse der Hilfsstoffe auf entscheidende Merkmale der ODMTs wie Zerfallszeit, Bruchfestigkeit und Wirkstoffstabilität untersucht werden. Hierbei wurde eine noch nicht publizierte Inkompatibilität von EM mit sprühgetrocknetem a-Laktosemonohydrat und Natriumstearylfumarat beobachtet. Zubereitungen mit dem mannitolbasierten, gebrauchsfertigen Hilfsstoffgemisch Ludiflash® und Magnesiumstearat wiesen eine mit handelsüblichen Arzneimitteln vergleichbare Stabilität auf.

Bei der Direkttablettierung von Pulvermischungen mit niedrigem Wirkstoffanteil wurde eine hohe Gehaltsstreuung in den Einzeldosen beobachtet. Sie war in Ludiflash®-basierten ODMTs signifikant höher als in FlowLac® 100-basierten ODMTs. Durch verfahrenstechnische Ansätze wie Feucht- und Trockengranulierung oder Mehrstufenmischung wurde versucht, die Gleichmäßigkeit des Gehalts sicherzustellen. Dies gelang durch Walzenkompaktierung der physikalischen Mischung bereits mit spezifischen Kompaktierkräften von 4 kN/cm ohne Abtrennung des Feinanteils. Es konnten so aus beiden Mischungen ODMTs mit 0,25 mg EM bei einer Gehaltsstreuung unter 5% hergestellt werden. Mit den entwickelten Methoden lassen sich somit ODMTs mit EM produzieren, die den aktuellen Anforderungen an ein Fertigarzneimittel genügen. Die Ergebnisse können ferner dazu beitragen, die Plattformtechnologie der ODMT auch auf Zubereitungen mit anderen niedrigdosierten Arzneistoffen zu übertragen.

Neben der Gleichförmigkeit des Gehalts ist die Zerfallszeit von ODMTs, speziell bei pädiatrischen Patienten, ein sicherheitsrelevantes Produktmerkmal. Für diese neue, sehr schnell zerfallende Arzneiform wurde ein neuartiges Testgerät entwickelt, das die Probe mit einer konstanten Kraft von 0,13 N belastet, was der bei Erwachsenen experimentell ermittelten Zungenkraft entspricht. Start- und Endpunkt des Zerfalls werden anhand von Veränderungen des elektrischen Widerstands automatisch erfasst. Nach Untersuchung menschlichen Speichels konnte zudem ein neues, biorelevantes Zerfallsmedium entwickelt werden. Dadurch ließ sich ein diskriminierendes Testverfahren etablieren, dass die Bestimmung auch sehr kurzer Zerfallszeiten von unter 2 Sekunden zuverlässig ermöglicht und zugleich die in vivo ermittelten Zerfallszeiten mit guter Korrelation (r=0,983) wiedergibt.

In dieser Arbeit konnte erstmals erfolgreich gezeigt werden, dass ODMTs als einzeldosierte Arzneiformen für Wirkstoffdosierungen von unter 1 mg geeignet sind. Die vorgestellten Zubereitungen mit 0,25, 0,50 und 1,25 mg EM ermöglichen eine kindgerechte, individuelle Dosierung in nahezu allen pädiatrischen Altersgruppen. Nach den bisherigen Erkenntnissen stellen die neuentwickelten ODMTs eine sichere und haltbare neue Darreichungsform für die Therapie mit EM dar. In zukünftigen Untersuchungen soll die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der neuen EM-Zubereitung bei der Anwendung in Kindern klinisch geprüft werden.